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JAMA:急性卒中的介入治疗

作者:朴玉蓉 来源:中国医学论坛报 日期:2015-05-27
导读

          在美国,卒中是致失能的一个首要原因,是位居第五的死亡原因。急性缺血性卒中(AIS)是由于向脑供血的一只动脉发生阻塞,从而引起脑组织死亡及局灶性神经功能缺损。

关键字:  JAMA | 急性卒中 | 介入治疗 

        在美国,卒中是致失能的一个首要原因,是位居第五的死亡原因。急性缺血性卒中(AIS)是由于向脑供血的一只动脉发生阻塞,从而引起脑组织死亡及局灶性神经功能缺损。据估计,美国每年有70万人发生缺血性卒中,给社会造成超过7千万美元的花费。发生一次毁灭性的卒中,对患者个体以及家庭的打击都是无法估量的。相对于死亡,多数老年患者更加害怕致失能的卒中。因此,在缺血性卒中后改善患者的神经功能转归,是一个应优先考虑的、重要的社会问题,这个问题也已吸引了众多临床、基础研究者以及政府资助机构和企业的强烈关注。与缺血的动物模型一致,AIS治疗的首要目标是尽快解除动脉阻塞(血管再通)和恢复大脑血流(再灌注),从而减轻脑组织的损伤,并改善疾病转归。

        根据强有力的证据,人们达成的基本共识是,对于症状发作4.5小时内就诊的患者,静脉给予重组组织型纤溶酶原激活物(IVrtPA)治疗是有益的。然而,许多患者表现为一支近端脑动脉阻塞,且发病超过4.5小时,或者存在全身溶栓治疗的禁忌证(即,近期接受大手术或存在活动性出血等)。出于这些原因和因为静脉溶栓治疗对近端动脉阻塞相对效果不佳,采用基于导管或动脉内途径直接清除凝血块并恢复脑血流,一直是近期随机临床试验研究的热点问题。我们对急性卒中治疗进行了评价,重点是近期研究已表明可以改善大多数重度AIS患者转归的动脉内治疗。

        检索方法及结果

        我们对MEDLINE数据库中1990年1月1日至2015年2月11日期间发表的文献进行了系统性检索,以检出有关探讨溶栓及机械性血栓切除术在急性卒中管理中作用的研究。我们检索的医学主题词采用多词组合方式,包括脑缺血/药物疗法、卒中药物/疗法、组织型纤溶酶原激活物、纤溶剂、血管内操作、血栓切除术、时间因素、紧急救治、治疗转归,多中心研究及随机对照试验。报告急性溶栓和机械血栓切除术转归的研究也被纳入本综述。我们的检索仅限于人类研究,对语言无限制。还对所纳入研究的参考文献进行了复习,以对本检索进行补充。共选择了68篇文献(N=108082例)用于评价。

        背景

        有关AIS治疗的病理生理学核心假说是,1支脑动脉出现阻塞后,一些低灌注的脑组织存在发生永久性梗死的危险,如果迅速恢复血流,可挽救此部分脑组织(框1)。紧急再灌注治疗的目标就是防止这些有危险的(脑)组织(也被称作缺血半暗带)进展为不可逆性梗死(图1)。与此相反,缺血核心区定义为已发生不可逆损害的脑组织,因而不能通过再灌注治疗来挽救。对于AIS患者,缺血半暗带模型预示,越早期给予再灌注治疗,转归越好。在急性动脉阻塞的最初几分钟至几小时内,缺血半暗带组织将逐渐进展为梗死核心,恢复血流的可能益处将随时间的推移而逐渐减小。据估计,在缺血性卒中发生过程中,动脉每发生1分钟的闭塞,就会导致200万个神经元的死亡,如果动脉闭塞超过10小时,则相当于26年正常衰老过程中预期的神经元消失数目。

        存在缺血半暗带,或根据定义,未得到及时再灌注的所有半暗带组织,最终都会发生不可逆性梗死,尽管人们对这一点没有争议,但将核心梗死区与真正的半暗带区分开一直是一个挑战。另一个重要挑战是鉴别真正的半暗带与低灌注、但尚无梗死危险的脑区(良性血流减少)。确实,在近期的多项试验中,如采用基于影像学的结果选择再灌注疗法这个概念,得到的结果各不同,部分原因是未能准确判定真正的半暗带与核心梗死体积。

        紧急再灌注疗法

        迅速对有梗死危险的脑组织进行血流再灌注的策略,包括静脉或动脉内给予溶栓药,以及在血管造影或透视引导下应用各种血栓切除术装置。

        静脉溶栓治疗

        在20世纪90年代,美国国立神经疾病与卒中研究院(NINDS)所资助的2项对IVrtPA治疗与安慰剂进行比较的临床随机试验,对624例症状发作3小时内就诊、有缺血性卒中症状的患者进行了评价。接受IVrtPA治疗患者的良好转归,较接受安慰剂者绝对增加16%[3个月时mRS评分为0~1的患者比例:IVrtPA治疗组的42.6%对安慰剂组的26.6%,P<0.01,为获益而需要治疗的患者数(NNTB)为6例),表1]。尽管IVrtPA治疗组症状性脑出血危险升高(症状性脑出血发生率:IVrtPA治疗组的6.4%对安慰剂组的0.6%,P<0.001),但该治疗所带来的获益远大于这个危险。因此,美国食品与药物管理局(FDA)批准将IVrtPA用于治疗症状发作3小时内就诊的急性卒中患者。随后,欧洲一项临床随机试验纳入了821例年龄<80岁、症状发作3~4.5小时内就诊、有中度严重缺血性卒中症状的患者。结果也显示了IVrtPA治疗的益处,但效应量较低(mRS评分为0~1的患者比例:IVrtPA治疗组的52.4%对安慰剂组的45.2%,P=0.04,NNTB=14例)。

        采用这种二分法对没有或轻微失能进行分析,NINDS试验和欧洲急性卒中合作研究Ⅲ(ECASS-3)的结果引人注目。然而,如果分析整个失能范围内转归改善的动态变迁(即mRS评分的顺序转变),IVrtPA与获益的相关性甚至更强(0~3小时治疗窗组的NNTB为3例,3~4.5小时治疗窗组为7例)。这些试验以及进一步的确认研究均证实,IVrtPA是症状发作3小时内AIS患者的一个标准疗法。尽管FDA未批准将IVrtPA用于3~4.5小时时间窗患者的治疗,但在某些卒中管理指南中,推荐IVrtPA用于年龄<80岁、无禁忌证、有中度严重症状患者的治疗(框2)。

        一项对IVrtPA试验(纳入2775例患者)进行的荟萃分析确认了溶栓疗法疗效的时间依赖性,根据治疗时间窗的不同,出现良好转归的校正后比值比分别为:0~90分钟为2.55(95%CI为1.44~4.52),91~180分钟为1.64(95%CI为1.12~2.40),181~270分钟为1.34(95%CI为1.06~1.68)。如果4.5小时之后再接受IVrtPA治疗,患者没有净获益。该荟萃分析还证实,症状性脑出血发生危险与NINDSIVrtPA试验结果相似[IVrtPA组的5.2%与对照组的1.0%,OR=5.37(95%CI为3.2~9.0)]。对于各卒中亚型患者以及所有中重度卒中患者,接受IVrtPA治疗者的转归均优于接受安慰剂治疗者。然而,单用IVrtPA治疗后,颈内动脉闭塞和近端大脑中动脉闭塞的再通率仅分别为10%~15%和25%~50%,仅有35%~40%的患者转归良好(如功能独立)。这些数据提示,近端动脉闭塞(如大脑中动脉和颈内动脉)可能对单用IVrtPA治疗相对不敏感。由于近1/3的AIS患者为近端动脉闭塞,且近端动脉闭塞通常会引起更为严重的卒中,如未进行有效的再灌注,则与不良转归相关,所以,通过找到替代方法或辅助方法,以获得比单独应用IVrtPA可能达到的、更高的血管再通率,已经成为几项大型临床随机试验关注的焦点。

        动脉内治疗

        尽管基于导管、对近端大血块的治疗,应该能够改善疾病转归,但采用第一代方法的早期试验显示,虽然该方法成功达到了血管再通率,但临床上并未显示获益(表2,见下期)。

        药物溶栓

        Prolyse用于急性脑血栓栓塞(PROACT)Ⅱ试验评估了动脉内给予重组尿激酶原(r-proUK)联合肝素(2000U静脉推注,随后静脉滴注,500U/小时,共4小时)与单用肝素相比的有效性,研究是在180例经血管造影证实大脑中动脉闭塞、症状发作后6小时内就诊的患者中进行。由于该试验不允许进行机械碎栓,导致该结果在当下难以解读。该研究以发病后90天达到功能独立(即MRS评分为0~2)为目标终点[r-proUK组达到终点的患者占39.7%,对照组为25.4%,OR=2.13(95%CI为1.02~4.42),P=0.04,NNTB=7]。但r-proUK组症状性脑出血危险较高(r-proUK组为10.2%,对照组为1.9%,P=0.06)。由于r-proUK治疗为边际获益,且被损害危险升高部分抵消,因此,FDA没有批准r-proUK用于AIS患者动脉溶栓的治疗。值得注意的是,随后对日本一项类似研究[比较采用尿激酶与最佳临床医疗(对照)效果]进行的二次分析,结果也支持了PROACTⅡ试验的结果(mRS为0~1的患者比例为尿激酶组的42.1%对对照组的22.8%,P=0.045;症状性脑出血发生率为尿激酶组的8.8%对对照组的1.8%,P=0.21)。

        机械血栓切除术

        随着导管引导下的机械血栓切除设备的引入,AIS的血管内治疗得到了持续发展。基于大型多中心病例注册研究所报告的机械取栓设备在技术上的有效性和安全性,FDA已批准了数个机械血栓切除设备用于治疗AIS。这些设备可使闭塞的近端动脉成功再通,且并发症发生率在可接受的范围内。

        图1 急性缺血性卒中后大脑低灌注区域

        表1 NINDS及ECASS-3试验结果的总结

        在这些研究中,7%~19%的患者发生过设备及操作相关的并发症,如设备断裂、血管穿孔和出血及非靶动脉栓塞(图2,见下期)。

        在血管造影指引下,经导管将机械血栓切除设备引入股动脉,到达受累动脉。然后经导管将微导管和导丝通过导管继续插入到闭塞的颅内血管处开始进行血栓清除,与此同时实施近端球囊封堵以防止手术过程中发生远端栓塞。经批准的设备作用机制有所不同:⑴螺旋取栓器是通过插入和包裹血凝块后,将其拉回至导管内,从而去除血栓;⑵抽吸型设备在近端抽吸,去除血栓;⑶支架型取栓器通过在血管闭塞部位处释放支架立即恢复血流,之后血栓夹在支架和血管壁之间,随着支架的移出被取出(图2)。

        上一代(血栓切除血栓切除)设备

        基于单组研究的结果,FDA批准螺旋取栓器和抽吸取栓器上市,在这些单组研究中,与来自PROACTⅡ试验中的历史对照组相比,螺旋取栓器和抽吸取栓器治疗改善了各种近端动脉闭塞的血运重建,但是,其临床有效性(即改善患者的功能性转归)并没有得到证实,原因在于并没有将这些设备与其他治疗或安慰剂组进行直接比较。

        此后,两项3期临床随机试验对采用上一代血管内疗法(即螺旋取栓器、抽吸型装置和动脉内溶栓)治疗AIS患者的有效性进行了评价。卒中介入治疗(IMS)Ⅲ试验对标准剂量IVrtPA与低剂量IVrtPA联合动脉内rtPA溶栓或机械血栓切除进行了比较,在联合治疗组中,79%患者接受动脉内rtPA溶栓,45%的患者经螺旋取栓器和抽吸取栓器取出血凝块,仅1%的患者接受了支架取栓器治疗。所有入组的患者均在基线时经神经影像学检查除外了颅内出血。46.6%的患者没有进行操作前血管成像选择,从而导致动脉内治疗组中有89例(21%)无近端动脉闭塞的患者被纳入意向治疗分析。该试验在6年内纳入了656例患者后,因结果无用而停止。两个治疗组的长期功能性转归没有显著差异,90天时mRS为1~2的患者比例:联合疗法组的40.8%对IVrtPA组的38.7%,绝对差异为1.5%(95%CI为-6.1%~9.1%),死亡率和症状性脑出血发生率也无显著差异,分别为联合疗法组的19.1%对IVrtPA组的21.6%(P=0.52)和联合疗法组的6.2%对IVrtPA组的5.9%(P=0.83)。

        (未完待续。后续内容包括动脉内治疗的其他内容,基于成像结果选择患者,血管内试验的比较,未来方向,循证指南,以及总结)。

        [JAMA2015;313(14):1451-1462.doi:10.1001/jama.2015.305]

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