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JAMA:房颤患者的卒中预防(二)

作者:吴峰 来源:中国医学论坛报 日期:2015-06-11
导读

         房颤(AF)增加病残和死亡的危险,因为卒中和体循环血栓栓塞的危险大幅增加。总的来看,AF使卒中危险增加5倍,与AF相关的缺血性卒中的可归因危险,从50~59岁的4.6%增至80~89岁的20.2%。与非AF相关的卒中相比,AF相关卒中与死亡率更高、致残更严重、住院时间更长、功能转归更差和出院回家可能性更低有关。鉴于AF患病率和发病率增加,对于任何保健系统,这种心律失常都将带来重大的公共卫生和经济负担。

关键字:   |  | JAMA |  | 房颤 | 患者 |  | 卒中 |  | 预防 |  

        表3  不同方案对AF患者卒中和出血危险的评估标准

        一项荟萃分析评价了阿司匹林与对照治疗或安慰剂相比,在预防AF患者卒中或体循环栓塞或死亡方面的有效性,结果发现没有益处。观察到应用阿司匹林者中卒中减少19%,但该结果归功于唯一的阳性研究,即AF患者卒中预防试验(SPAF-Ⅰ),该研究报告,与对照治疗相比,应用325mg/d阿司匹林者的卒中或体循环栓塞减少42%。然而,对于阿司匹林的作用,SPAF-Ⅰ试验内部异质性大。该研究有两个大组:一组不能或不想服用抗凝药。在这些患者中,一个亚组AF患者接受安慰剂治疗,另一亚组接受阿司匹林治疗。对于可以服用抗凝药组,一个亚组接受安慰剂治疗;另一亚组接受阿司匹林治疗;第三组接受华法林治疗。在能够接受抗凝治疗组中,与安慰剂相比,阿司匹林可使卒中危险显著降低,降幅为94%。在不能接受抗凝药治疗组中,应用阿司匹林和安慰剂在卒中发生率方面无显著差异。确实,对于实在不适合抗凝治疗的患者,人们常常考虑使用阿司匹林。在SPAF-Ⅰ试验中,阿司匹林未减少75岁以上患者的卒中,也不能预防重度卒中。一项针对AF研究进行的荟萃分析显示,应用阿司匹林时卒中或血管事件的降幅,随年龄增长而下降,而阿司匹林和华法林在出血危险方面无明显差异。这也得到最近随机试验和队列研究的证实,这些研究报告,应用阿司匹林与OAC在严重出血和颅内出血方面无差异,不良事件更常发生于正在服用阿司匹林的高龄患者。

        应用VKA时,抗凝控制的质量至关重要[通过治疗窗内时间(TTR)来反映,INR目标值为2.0~3.0]。TTR与疗效和安全性密切相关,高TTR时的卒中和出血发生率低。当INR持续高于3.0时,出血增加,特别是对于老年患者,而当INR低于2.0时,血栓栓塞发生率升高,甚至平均INR为1.7时,卒中的危险已增加2倍。因此,应用VKA需要定期抗凝监测,而且由于其与食物、药物和酒精及其他因素的相互作用,存在显著的患者间或患者内变异性。

        在最近几年,NOAC的可获得性已经改变了AF患者卒中预防的格局。与VKA相比,NOAC可为卒中预防提供有效性、安全性和便利性。许多比较NOAC和华法林的3期试验一直是很多综述和荟萃分析的主题。

        在近期一项纳入RE-LY(随机评价长期抗凝治疗)、ROCKET-AF(在AF患者中,比较每日1次口服直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班与维生素K拮抗剂,对卒中和栓塞预防作用的试验)、ARISTOTLE(阿哌沙班减少AF患者卒中和其他栓塞事件――编者注)、ENGAGE-AFTIMI48(新一代Ⅹa因子抑制剂在AF患者中的有效抗凝作用―心梗溶栓研究48)试验的荟萃分析72中,42411名参与者接受NOAC治疗,29272名参与者接受华法林治疗。与华法林相比,NOAC使卒中或体循环栓塞事件显著降低了19%(RR为0.81,95%CI为0.73~0.91,P<0.001),主要与出血性卒中减少相关(RR为0.49,0.38~0.64,P<0.001)。NOAC还显著降低全因死亡率(RR为0.90,0.85~0.95,P<0.001)和颅内出血(RR为0.48,0.39~0.59,P<0.001),但增加了胃肠道出血(RR为1.25,1.01~1.55,P=0.04)。小剂量NOAC在卒中或体循环栓塞事件的总体降幅方面与华法林相似(RR为1.03,0.84~1.27,P=0.74),在出血方面的(安全性)表现较好(RR为0.65,0.43~1.00,P=0.05),但缺血性卒中显著增加(RR为1.28,1.02~1.60,P=0.045)。

        由于有4种不同的NOAC及VKA可以提供,医师现在有了选择的余地,而且可以选择适合患者的药物。最初选择一种药物而非另一种药物,有可能受不同患者特征的影响(表4)。在缺少头对头临床试验的情况下,临床医师不能直接比较两种NOAC。然而,监管机构和卫生经济分析曾经使用华法林作为对照药物,间接比较了一种药物与另一种药物;鉴于试验纳入-排除标准和INR质量控制存在异质性,对这种间接比较(或网络荟萃分析)应加以谨慎解读。总的来说,有效性方面的无实质性差异很少,尽管达比加群150mg每天2次,有可能通过减少缺血性和出血性卒中发挥最大功效,但其严重出血的危险与华法林相似。从安全性角度看,在出血方面(表现)最好的为达比加群110mg每天2次、阿哌沙班和依度沙班。

        在一些医疗保健系统中,喜欢先试用为期3~6个月的华法林,以确定高TTR(如>65%)是否可以达到。只有当TTR仍然较差(<65%)时,才使用NOAC。这种策略有可能把患者置于卒中或体循环栓塞危险之中,因为在开始治疗阶段,抗凝治疗不充分有可能导致过多的血栓栓塞事件(RR为1.71,95%CI为1.39~2.12)。许多临床和药物遗传学因素已被提议作为华法林剂量或TTR的决定因素71,78。近期几项随机试验以某种药物遗传学检测作为预测华法林疗效反应的一种手段,其结果一直令人失望。

        表4 AF患者卒中预防口服抗凝药的最佳选择

        表5 SAMe-TT2R2评分的定义,用于辅助维生素K拮抗剂(在高质量抗凝控制下)和非维生素K拮抗剂口服抗凝药a之间的初始选择

        简单的临床危险因素已被纳入一个新的评分,即SAMe-TT2R2评分78(表5),该评分已被推荐作为识别尚未接受抗凝药治疗、服用VKA效果好(SAMe-TT2R2评分为0~2分)且达到TTR大于65%或70%概率大的新诊断AF患者的一种手段(图)。相反,SAMe-TT2R2评分高于2分,提示这类患者通过服用VKA不太可能达到良好的TTR,因此开始时应使用NOAC,使患者不必经历“试用华法林”阶段。SAMe-TT2R2评分已经在独立研究中经过验证,显示其可以识别TTR有可能差的患者。高SAMe-TT2R2评分意味着INR不稳定、血栓栓塞、死亡和出血的机会更大。这一方法已经在来自欧洲心脏病学会(ESC)血栓形成工作组抗凝治疗特别工作组的立场文件中得到推荐。

        净临床获益

        在进行有关血栓预防的决策时,一个重要的考虑事项是,需要权衡缺血性卒中预防与严重出血的潜在危险。许多方法可以确定抗栓治疗的净临床获益,如缺血性卒中减少与严重出血(如颅内出血)危险相比较的权重达1.5倍。尽管有人提出了计算净临床获益的其他复杂加权公式,但没有一个是完美的。

        近期研究发现,对于具有至少1项额外卒中危险因素的AF患者,OAC有正的净临床获益(缺血性卒中减少与颅内出血危险相比较的权重达1.5倍)。在NOAC中,达比加群和阿哌沙班对于CHA2DS2-VASc评分为1分的患者,通常有正的净临床获益,而所有NOAC对CHA2DS2-VASc评分至少为2分的患者均有正的净临床获益,一项建模分析显示,在欧洲,(这些净临床获益)可转化为额外预防65000例心血管事件和死亡。基于获得新型、更安全的OAC药物后,缺血性卒中减少与颅内出血之间的权衡结果,计算出启动OAC治疗的阈值为卒中发生率0.9%/年。

        AF治疗指南

        当唯一可用的口服抗凝药为VKA时,关注重点为识别高危患者,以便有针对性地给予这种不方便的药物VKA(如华法林),因为使用VKA时需要抗凝监测,并且有其他限制。此外,较早的指南,如2006年ACC/AHA/ESC联合指南使用CHADS2评分将患者分为低、中和高危层级,对于低危患者,推荐阿司匹林;对于中危患者,推荐阿司匹林或华法林;对于高危患者,推荐华法林。这样一种方法不是很有效,许多的研究显示高危患者治疗不足,只有大约50%患者使用OAC,而且有明显的地区差异性91。而且,卒中危险是一个连续体,如果不治疗的话,任何1项危险因素都会带来风险,从而使AF患者暴露于致死性或致残性卒中。

        在2010年以及2012年要点更新的指南中,ESC指南提倡临床实践的改变,强调要识别无需任何抗栓治疗的低危患者(包括女性在内的<65岁孤立性AF患者)。对于具有1项或以上卒中危险因素的患者,应给予OAC,优先选择NOAC。如果使用VKA,推荐TTR高于70%。只有在患者拒绝任何形式的OAC时,才可考虑给予阿司匹林-氯吡格雷联合抗血小板治疗(如果出血危险不是过高),或效果较弱的阿司匹林单药治疗。推荐使用HAS-BLED评分评估出血危险。

        在2012年,美国胸科医师学会(ACCP)发布了AF患者抗栓治疗的共识指南。它基于CHADS2评分,对于CHADS2评分≥1分的患者,该共识指南推荐OAC治疗。在CHADS2评分为0分的患者中,应考虑到额外的非CHADS2危险因素,包括年龄65~74岁、女性性别和血管疾病,而存在多项非CHADS2危险因素时,应当接受OAC治疗。

        在2014年,新AHA/ACC/HRSAF指南5提倡使用CHA2DS2-VASc进行卒中危险分层,但在1种分类方法中,对于CHA2DS2-VASc评分为2分或以上者,推荐OAC治疗,评分为0时不治疗;然而,对于CHA2DS2-VASc评分为1分时,推荐则是“不治疗,阿司匹林或OAC。”口服抗凝药可以是NOAC或VKA。美国指南方法中对于CHA2DS2-VASc评分为1分的价值,近期在一项全国队列研究中接受了检验,该研究有12935名CHA2DS2-VASc评分为1分但当时未接受抗栓治疗的AF男性,在这种情况下总体年卒中发生率为2.75%。缺血性卒中的危险从患血管疾病AF患者的1.96%/年,到年龄为65~74岁AF患者的3.50%/年。对于CHA2DS2-VASc评分为2分(即有1项额外危险因素)的AF女性,年卒中发生率为2.55%,缺血性卒中危险从高血压患者的1.91%/年,增至年龄为65~74岁患者的3.34%/年。丹麦全国队列研究观察到相似的结果,1年随访时,在具有1项额外卒中危险因素并且未接受治疗的AF患者中,卒中事件发生率增加了3.01倍,死亡事件发生率增加了3.12倍。因此,对于具有1项额外卒中危险因素的AF患者,鉴于其缺血性卒中和死亡的高风险,仍应考虑OAC治疗。

        在2014年,NICE发布其新AF指南4。与一些指南不同的是,NICE指南是基于系统评价、证据评估和成本效益比。NICE指南提倡分别使用CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分进行卒中和出血危险评估。

        图 AF患者卒中预防中用于危险分层和抗凝治疗选择的流程图

        推荐首先识别不需要任何抗栓治疗的低危患者。对于CHA2DS2-VASc评分为2分或以上的患者,应给予OAC治疗,而对于评分为1分的男性,应考虑OAC治疗。如果使用VKA,建议TTR高于65%。指南明确指出,由于阿司匹林的有效性极低、安全性差以及缺少成本效益,不应用于AF患者的卒中预防。

        加拿大心血管学会(CCS)于2014年发布了要点更新,并提倡使用一种简化、基于流程的方法,进行卒中危险分层。流程中的第一步是识别应给予OAC治疗的65岁或以上患者。第二步是识别具有CHADS2危险因素、应接受OAC治疗、年龄<65岁的患者。然后,对于CHADS2评分为0分、有“动脉疾病,即冠脉、主动脉或外周动脉疾病”、年龄<65岁的患者,推荐阿司匹林单药治疗。最后,对于无CHADS2危险因素、无血管疾病、年龄<65岁的患者,建议“不进行抗栓治疗”。这种方法已在一项全国性队列研究中得到检验,在该研究中,对于根据ESC指南具有OAC治疗适应证,但根据2014CCS流程不推荐OAC治疗的患者,由缺血性卒中、体循环栓塞或TIA组成的复合终点的第1年总发生率为4.32/100人-年;此外,既往有血管疾病且CHADS2评分为0分(即根据CCS流程仅推荐阿司匹林治疗)的亚组患者,第1年随访时的事件发生率为4.84/100人-年94。因此,根据2014CCS流程,不推荐给予OAC的亚组,并非处于低风险之中,而且对于这类患者,应用ESC指南方法对于卒中危险分层更加精细。

        总之,尽管指南提倡各种各样的方法,但卒中危险分层和治疗决策目前可以简化。第一步就是识别不需要任何抗栓治疗的低危患者,因其发生卒中的绝对危险低。低危患者是指无卒中危险因素(男性CHA2DS2-VASc评分为0分,女性为1分)、年龄<65岁的患者。随后,对于具有至少1项额外卒中危险因素的患者,可以给予有效的卒中预防,即OAC治疗,NOAC或VKA(图)。因此,这包括CHA2DS2-VASc评分为1分的男性AF患者和评分≥2分的其他所有患者,而不论其他危险分层增强如何。在临床应用和实用性方面,这样一种方法让临床决策变得非常简单实用,而不必要进行有可能延迟治疗决策的复杂调查。

        应用指南中的危险评分来辅助治疗决策,可以改善转归吗?如上所述,应用CHA2DS2-VASc评分能够细化卒中危险分层,并且能识别卒中危险仍然相当高、但既往在使用其他危险方案时被视为低危的AF患者。不管来自真实世界队列还是建模分析均显示,对于CHA2DS2-VASc评分≥1分的患者,应用NOAC的净临床获益也是正值。的确,建模分析显示,与较早的指南策略相比,使用ESC指南将转化为欧洲和亚洲血栓栓塞、死亡和出血事件的额外下降。最后,指南依从性治疗与疗效和安全性转归的改善有关,无论是来自观察性队列还是基于试验的队列。

        特殊考虑

        慢性肾功能衰竭

        有肾损害的AF患者代表了高危群体,显示出卒中、心梗和严重出血危险更高。大约20%的AF患者显示在2年内肾功能出现显著下降,而且即使基线时肾功能正常或只有轻度肾损害,也不能阻止一些患者进展至重度肾损害。

        重度肾损害患者大部分被排除在随机试验之外,所有的NOAC确实有某种程度经肾脏排泄(最高的为达比加群,该药也可由血液透析清除)。最初的观察性研究(结论)不一致,提示应用华法林的卒中预防作用,被高严重出血发生率所抵消,特别是在需要透析的患者中。最近来自瑞典AF队列研究37的数据提示,在权衡卒中减少与出血危险后,华法林仍与正净临床获益有关,但强调了高TTR的重要性,以使不良反应最少。丹麦全国队列研究也发表了相似的数据。

        急性冠脉综合征和经皮冠脉介入治疗

        许多AF患者患有冠状动脉疾病。一些患者或许表现为急性冠脉综合征(ACS),或正在接受经皮冠脉介入治疗,或者二者都有。这类患者处于高风险中,因此治疗复杂,不得不使用OAC加抗血小板治疗,以便平衡卒中预防、复发性心肌缺血、支架内血栓形成和严重出血危险(特别是颅内出血)的关系。最近,一个欧洲共识组回顾了观察性数据和试验数据,推荐在初始阶段使用三联治疗(OAC、阿司匹林、氯吡格雷),随后使用OAC加一种抗血小板药物(氯吡格雷优先)。1年后,患者可以接受单一OAC。对一些处于低栓塞危险或高出血危险的患者,初始三联治疗可用OAC加氯吡格雷代替。指南中所提到的OAC,可以是指NOAC或管理良好的VKA(TTR>70%)。第3代药物洗脱支架也是优先选择,随着支架技术的改进,需要额外双联抗血小板药物的时间可能缩短。

        桥接治疗

        桥接治疗指的是使用短效抗凝药,如在长效口服抗凝药停用时使用的低分子量肝素。桥接抗凝治疗往往用于因手术操作而中断抗凝治疗期,并且伴有较高的出血和不良事件危险。实际上,观察性数据和试验数据不支持常规桥接治疗的使用,因为与不中断的OAC策略相比,这种方法的出血危险更高,且在血栓栓塞方面无差异,因此,大部分操作使用后一种方法。然而,对于部分非常高危的亚组(如人工机械瓣膜置换)或许可以考虑使用桥接治疗,因此,危险分层是重要的。基于来自随机试验事后分析的具有前景的数据,NOAC或许是有益的。然而,鉴于NOAC快速起效和失效,以及对肾功能的影响,使用NOAC时需要了解其药理学。

        左心耳封堵

        左心耳(LAA)封堵概念的产生,是因为AF患者中大多数心房血栓来自LAA。因此,在过去的10年间,LAA在心脏外科手术中被切除,或最近使用各种各样的装置经皮封堵。例如,一项随机试验(PROTECT-AF)已经测试了WATCHMAN装置,显示LAA封堵装置在安全性和有效性方面不劣于标准治疗(华法林)。与对照组相比,装置介入组开始的并发症(如心包填塞)过多(7.4/100患者-年对4.4/100患者-年,RR为1.69,95%CI为1.01~3.19),但在随后的注册研究中可以观察到,随着操作者变得更加熟练,这种差异减小。这些结果在PREVAIL试验中得到证实,显示术后7天以上LAA封堵在缺血性卒中预防或体循环栓塞方面不劣于华法林。LAA封堵的其他方法也可用,但缺少随机试验。近期来自欧洲心律学会的一个立场文件,全面评述了该文献,并提出其应用实践点。目前,对于有长期服用OAC禁忌证的卒中高危的患者,可以考虑LAA封堵。

        心脏复律

        对AF心脏复律,需要在心脏复律前至少给予3周OAC,复律期间及之后继续给予OAC。近期关于NOAC的数据或许支持其用于辅助心脏复律,并且与操作延迟减少有关,与之相反,应用VKA时因等待(达到)治疗性INR而使操作延迟或取消的情况常见。无论节律控制(通过心脏复律或消融)是多么明显的成功,患者存在卒中危险因素时,应继续服用OAC。节律控制不应被当作停用OAC的依据。

        患者的价值观及偏好

        在决定AF治疗策略以及治疗依从性方面,患者的态度及偏好是重要的,这种意识提高是明显的。特别是使用NOAC(其半衰期短)时,依从性差可能与卒中和死亡危险更高有关。仅为了预防1次卒中,患者甚至需要准备好发生4次严重出血事件。与之相反的是,医师更关心的是避免严重出血,甚至以患者承受卒中为代价。

        结论

        在AF患者卒中预防领域,近期取得了显著进展。治疗已经有了非常大的改变,人们认识到卒中预防是AF管理的基石。确实,第一步是使用CHA2DS2-VASc评分识别低危患者,然后,医师可为具有至少1项额外卒中危险因素的患者,提供有效的血栓预防(即OAC)。临床医师不应提供阿司匹林用于AF患者的卒中预防。使用这些方法,临床医师可以改善AF患者的转归,并减轻AF相关卒中的巨大负担。

        [JAMA2015;313(19):1950-1962.doi:10.1001/jama.2015.4369]

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